AACR 2020：索凡替尼联合特瑞尤单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国乳癌症数据分析协会(AACR)例会由本站下应运而生本站上，于4月27日-28日和6月22日-24日分两次举办。决议期间，北京大学医院陆明客座教授代表其数据分析小组暂定了和黄医药自主合共同开发的抗生素赖氨酸蛋白激酶可类似物（TKI）索凡替尼（surufatinib）牵头布洛克科莫单防（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4改型单克隆防体）放射治疗末期对等肿的Ⅰ期诊断数据分析结果（Abstract # 9563）。

数据分析发现，在引发发展全过程里，异常血管壁转换转成与的的发展、转移、自体逃逸和耐药密切特别[1,2]，防血管壁转换转成放射治疗必只需抑制获取养分，“饿死”。然而，防血管壁放射治疗也会有“失利”的时候，即有些病征会引发防血管壁放射治疗耐药。近期有数据分析发现，的屋刺激q-1细胞因子（CSF-1R）必只需使特别细胞内（TAM）向M2改型（策划自体可抑制、促肿依赖性）极化，可抑制微环境至自体可抑制静止状态，所致细胞事与愿违实现“逃逸”。可见，在防全过程里，动摇微环境的自体可抑制静止状态，对于非常适当地可抑制发展至关极其重要。

索凡替尼是一种新改型抗生素赖氨酸蛋白激酶可类似物（TKI），具防血管壁转换转成和自体可抑制双重活性，其依赖性选择性是：通过可抑制血管壁叶肉生长q细胞因子（VEGFR 1/2/3）和转成细胞分化生长q细胞因子（FGFR 1）来可抑制许多学生血管壁转换转成；还可通过可抑制CSF-1R，下降M2改型TAM，加强本体对细胞的自体需要的话（所示1）。

所示1 索凡替尼的防双重依赖性选择性

肾脏试验中显示，索凡替尼可抑制各抗病毒的半可抑制浓度（IC50）极低，意味着索凡替尼与各抗病毒高特异性结合，可抑制依赖性过关斩将，防过关斩将（所示2）[3]。

所示2 索凡替尼可抑制各抗病毒的IC50

基于截然不同的防双重选择性，索凡替尼具下半年的防活性。多项正在积极参与的疗程原则上属实，索凡替尼在神经系统荷尔蒙、胆道乳癌以及其他多种对等肿（还包括胃乳癌、甲状腺乳癌、非小细胞肺乳癌等）远不如发展潜力的及较佳的可靠度。

除了单药放射治疗，索凡替尼与自体放射治疗的牵头系统设计也在探寻里。动物试验中显示，在果蝇肠乳癌CT26模改型里，与单独抗生素比起，索凡替尼牵头PD-L1或PD-1单防可选择增过关斩将防，延长果蝇共存短时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期诊断数据分析（索凡替尼牵头布洛克科莫单防放射治疗末期对等肿）的积极参与奠下了系统化，索凡替尼与布洛克科莫单防牵头系统设计在末期对等肿里具一定的系统设计发展潜力。

数据分析方式

数据分析的主要三站是评价索凡替尼牵头布洛克科莫单防首次给药后28天内的用药管制有毒（DLTs），以探寻第二大耐受用药（MTD），确切Ⅱ期破例用药（RP2D）。次要三站为分析放射治疗的事实缓解数万人（ORR）、无的发展共存期（PFS）、总共存期（OS）和疾病管控数万人（DCR），并测定索凡替尼和布洛克科莫单防的药代动力学（PK）。

用药爬坡链表（n=16）运用于传统文化的“3+3”用药减去所设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg抗生素，每日1次），确切MTD；用药扩展链表（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg抗生素，每日1次），更进一步分析牵头可行性的可靠度和（所示3）。

所示3 数据分析所设计

数据分析结果

数据分析纳入的肿种各种类改型多，病征群体持续性：截至2020年4月10日，数据分析合共纳入30同上末期对等肿病征，大多数为神经系统荷尔蒙（neuroendocrine neoplasms，NENs），还包括神经系统荷尔蒙肿（neuroendocrine tumor，NET）和神经系统荷尔蒙乳癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还包揽结直肠乳癌（colorectal carcinoma，CRC）、胃乳癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞乳癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和冠心病鳞状细胞乳癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个肿种（所示4）。其里，NET 8同上（G1/G2级4同上，G3级4同上）、NEC 13同上、CRC 4同上（其里1同上兄弟二人高度微卫星不保持稳定[MSI-H]）、GC 2同上、EC 2同上、MSCC 1同上。

病征原则上为既往规格放射治疗作废或无适当放射治疗可行性的不可摘除的冠心病或局部末期乳癌症病征，放弃过多本站放射治疗，其里7同上放弃过防血管壁转换转成放射治疗，但都未放弃索凡替尼或自体检查点可类似物放射治疗。

所示4 入四组病征的基本站特质和疾病诊断可能

索凡替尼（250mg）牵头布洛克科莫单防具较佳的可靠度和反应性。索凡替尼250mg用药四组的≥3级放射治疗特别不良事件（TEAEs）患病数万人极低于300mg四组（25.0% vs 58.3%）。用药调整后，索凡替尼250mg四组的TEAEs总体极低于200mg和300mg四组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）牵头布洛克科莫单防在各个对等肿里都具总体的防活性。在29同上可分析的病征里，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg比起，索凡替尼250mg用药四组病征的共存获利非常好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病征的获利尤为总体，此外还有1同上EC、1同上CRC和1同上MSCC病征给予PR（所示5）。现阶段，30%（10/30）的病征仍在放射治疗里。

所示5 目标病灶最佳化学反应瀑布所示

总结

总体来看，对于末期对等肿，尤为是NENs病征，索凡替尼牵头布洛克科莫单防具令人鼓舞的防活性，且反应性较佳，没有仔细观察到在短期内外的必只需信号。Ⅰ期数据分析得转成，索凡替尼RP2D为250mg/天。现阶段，索凡替尼牵头布洛克科莫单防放射治疗对等肿的Ⅱ期多里心诊断数据分析（NCT04169672）已关机，数据分析结果没人期盼。

陆明客座教授数据分析解读

从Laboratory到诊断：的测试索凡替尼与布洛克科莫单防协作防依赖性

近期，自体放射治疗在数据分析领域取得重大的发展。现阶段，通过PD-L1、突变负荷（TMB）和微卫星静止状态等生物体标志物寻找自体放射治疗获利的潜在群体是数据分析热点。然而这部分获利群体仅约占所有病征的20%，其余约80%的病征放弃自体放射治疗能否获利，如何获利，是诊断的极其重要探寻侧向。

除了自身，微环境也会影响本体自体功能。如何通过可抑制微环境的自体细胞（还包括上皮细胞和细胞内等）功能，改善自体可抑制现况，从而增过关斩将自体检查点可类似物的，是现阶段国内外诊断合共同关注的问题。而PD-1单防牵头其他麻醉药，还包括防血管壁放射治疗、疗程以及其他抗病毒用药，未来会应对这一难题。

现阶段，PD-1单防牵头四组分防血管壁用药是最有前景的放射治疗可行性之一。索凡替尼是一种具防血管壁转换转成-自体可抑制双重防依赖性选择性的新改型抗生素TKI，一特别可以通过可抑制VEGFR 1/2/3和FGFR 1抑制血管壁转换转成；另一特别还能可抑制CSF-1R，通过可抑制TAM，加强本体对细胞的自体需要的话。东洋的REGONIVO数据分析里，瑞戈非尼也是一种抗生素多抗病毒的多蛋白激酶可类似物，与纳武利尤单防牵头表现转成协作防优点。

数据分析者猜测，索凡替尼/瑞戈非尼牵头PD-1/PD-L1单防的协作依赖性可能与CSF-1R抗病毒有关。在微环境里，CSF-1必只需与其招募来的TAM隐含的CSF-1R结合，可抑制自体细胞对的识别和自体化学反应。可抑制CSF-1必只需无视TAM所致的自体可抑制，改善PD-1单防治果，增过关斩将整体的防。诊断前数据分析显示，索凡替尼牵头PD-1单防的总体比不上单药放射治疗。基于此，数据分析者将这种牵头可行性投入生产疗程，即本项Ⅰ期诊断数据分析——这是一个从Laboratory到诊断的探寻全过程。

数据分析群体范围非常广泛，探寻防血管壁牵头自体放射治疗在非常多各种类改型病征里的

与此项数据分析类似，REGONIVO数据分析也是防血管壁牵头自体放射治疗用于对等肿的数据分析，但其结果的一般而言还有待的测试。我们会参阅REGONIVO数据分析，但未来并不考虑与之积极参与对比。防血管壁与自体放射治疗牵头的协作选择性都已数据分析透彻，还只需积极参与非常多的疗程加以探寻。

在入四组群体特别，REGONIVO数据分析纳入的是既往放弃过放射治疗的末期GC和CRC病征。与REGONIVO数据分析比起，本数据分析病征群体范围非常广泛，还包括NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期数据分析结果为基，对Ⅱ期数据分析充满自信

此项Ⅰ期数据分析的数据分析目的还包括两特别。第一，确切RP2D，选择最佳的索凡替尼用药过关斩将度。第二，可行性仔细观察索凡替尼与布洛克科莫单防牵头可行性在各种末期对等肿里的治果。

数据分析分为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个用药四组。在可靠度特别，索凡替尼250mg用药四组的TEAEs患病数万人非常极低，病征在≥3级TEAEs和用药调整后的TEAEs引发特别原则上表现转成极佳的反应性在特别，索凡替尼250mg四组的较佳，7同上病征大幅提高PR，还包括NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典改型类乳癌（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期数据分析的破例用药。尽管Ⅰ期数据分析纳入病征的为数较少，但所给予的结果为在此之后Ⅱ期数据分析给予了很多参阅，也增过关斩将了数据分析者积极参与Ⅱ期数据分析的自信。

期盼更进一步数据分析为牵头可行性诊断可行性增添确实

本项Ⅰ期数据分析结果的暂定令人振奋，在放射治疗可靠度和适应证特别为下一步的Ⅱ期缩小样本量数据分析给予参阅。现阶段，索凡替尼牵头布洛克科莫单防放射治疗末期对等肿的全国多里心Ⅱ期诊断数据分析从未关机，并开始年底入四组病征，期盼Ⅱ期数据分析必只需就该可行性的诊断可行性给予非常多的确实。

本项Ⅰ期数据分析结果断言，索凡替尼与布洛克科莫单防牵头系统设计，具总体的防。既往在肝乳癌、黑色素肿等里的数据分析也属实，自体微环境可抑制特别的抗病毒用药与自体放射治疗牵头系统设计，必只需发挥1+1＞2的防活性。这为抗病毒+自体放射治疗系统设计于领域给予了非常多的初衷。然而现阶段诊断对于二者牵头的协作防选择性认识尚能不下半年，还只需非常多的系统化数据分析积极参与深入探寻。

可行性探寻取得非常更进一步，缩小样本量Ⅱ期数据分析继续加强推进

此项数据分析第二大的值得注意在于，Ⅰ期数据分析只是探寻性数据分析，主要是为在此之后数据分析做正要。下一步数据分析计划是积极参与缩小样本量的Ⅱ期诊断数据分析，主要仔细观察牵头放射治疗的疾病管控可能和病征共存短时间。现阶段已在国内5家数据分析里心从未关机，未来会立刻完转成病征入四组。

参阅文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187